抗糖藥“阿格列汀”的專利攻防戰(zhàn)
中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)記者 張彬彬
國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）發(fā)布的第 9 版《IDF 全球糖尿病概覽》中指出，中國(guó)糖 尿病患病率已達(dá)10.9%；2019年，中國(guó)預(yù)估有1.16億名成年人患有糖尿病，位居全球第一。因此，治療糖尿病藥物的研發(fā)一直是大眾關(guān)注的焦點(diǎn)。
目前，糖尿病治療藥物主要包括口服藥和注射制劑兩大類，其中，二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP-4 抑制劑）作為治療糖尿病的口服藥物，其市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)占到糖尿病整體藥物市場(chǎng)規(guī)模的四分之一。我國(guó)當(dāng)前 DPP-4 抑制劑領(lǐng)域的降糖藥主要是國(guó)外制藥企業(yè)的原研藥，有西格列汀、維格列汀等 5 種，武田藥品工業(yè)株式會(huì)社（下稱武田公司）擁有專利權(quán)的阿格列汀亦屬 DPP-4 抑制劑類抗糖藥。
我國(guó)藥企在積極申報(bào)仿制藥的同時(shí)，也對(duì)原研藥的相關(guān)專利發(fā)起挑戰(zhàn)，其中就包括前不久國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局復(fù)審和無(wú)效審理部發(fā)布的“2019年專利復(fù)審無(wú)效十大案件”中，亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（下稱亞寶公司）就武田公司所擁有的阿格列汀系列專利發(fā)起的專利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求案件。
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? 涉案專利權(quán)人武田公司創(chuàng)立于 1781 年，距今已有 200 多年的歷史，其不僅是日本最大的制藥企業(yè)，也是世界知名藥企。2010年，武田公司的 DPP-4 抑制劑降糖藥苯甲酸阿格列汀片（商品名為“尼欣那”）在日本上市，并于2013年在中國(guó)獲批進(jìn)口藥品上市，該藥品為武田公司上市的單一活性組分阿格列汀的苯甲酸鹽。
亞寶公司成立于1978年，被評(píng)為 “中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)企業(yè)”，其主攻創(chuàng)新藥、高端仿制藥、原料藥和中間體等方向，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，尤其在糖尿病、抗腫瘤藥物的研發(fā)上頗有建樹(shù)。
涉案的 3 件發(fā)明專利名稱均為“用于治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑”，專利號(hào)分別為：ZL201210332271.8（下稱專利一）、ZL201210399309.3（下稱專利二）、ZL200680042417.8（下稱專利三）。2006年9月13日，武田公司就專利三向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交發(fā)明專利申請(qǐng)，并以此為基礎(chǔ)，分別提交了 4 件專利分案申請(qǐng)，專利一和專利二便是這 4 件申請(qǐng)中的二件。經(jīng)審理，這 5 件專利均被授予了專利權(quán)，保護(hù)期限至2026年9月13日。本次涉案的 3 件專利分別要求保護(hù)包含阿格列汀用于制備治療 2 型糖尿病的制藥用途（專利二），包含阿格列汀和載體的藥物組合物（專利一），配制成特定規(guī)格的單劑量形式的阿格列汀藥物組合物（專利三）。
在涉專利三案中，說(shuō)明書(shū)顯示， “用于治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑”發(fā)明專利保護(hù)配制成單劑量形式的藥物組合物，即含有 5 毫克至 250 毫克阿格列汀化合物?！氨M管該專利在藥物專利布局中處于較為外圍的地位，但其專利權(quán)利要求保護(hù)范圍為阿格列汀化合物從 5 毫克至 250 毫克，而這樣的保護(hù)范圍便成了仿制藥廠難以逾越的鴻溝?！比坳?yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)集團(tuán)顧問(wèn)馮偉解釋到，由于仿制藥要求必須與原研藥用量一致，而武田公司的原研藥“尼欣那”的規(guī)格包含 6.25 毫克/12.5 毫克/ 25 毫克，這 3 個(gè)規(guī)格均落入涉案專利 5 毫克至 250 毫克的保護(hù)范圍，這意味著，仿制藥廠若要仿制阿格列汀，則無(wú)法繞開(kāi)武田公司的專利權(quán)，或許其要等到專利權(quán)保護(hù)期限到期才可以。
而對(duì)于藥廠來(lái)說(shuō)，坐等武田公司的專利權(quán)保護(hù)期限到期，恐怕是一個(gè)不現(xiàn)實(shí)的選擇。資料顯示，亞寶公司早在2016年便啟動(dòng)了苯甲酸阿格列汀片的生物等效性實(shí)驗(yàn)，研發(fā)投入高達(dá) 889 萬(wàn)元，當(dāng)時(shí)業(yè)界就預(yù)測(cè)該仿制藥非常有望通過(guò)實(shí)驗(yàn)，獲得《藥品注冊(cè)批件》。事實(shí)也是如此，2019 年11月，亞寶公司成為國(guó)內(nèi)第一家獲得阿格列汀片注冊(cè)批件的企業(yè)。在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，顯然，通過(guò)提起專利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求掃除專利障礙，成為亞寶公司的不二選擇。
2018年9月，亞寶公司以涉案 3 件專利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分、權(quán)利要求得不到說(shuō)明書(shū)支持、權(quán)利要求無(wú)新穎性、創(chuàng)造性，權(quán)利要求不清楚等理由，向原專利復(fù)審委員會(huì)提起專利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求，亞寶公司與武田公司之間的專利攻防戰(zhàn)由此拉開(kāi)序幕。
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2、優(yōu)先權(quán)審理是重點(diǎn)
在系列糾紛中，雙方爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于請(qǐng)求人亞寶公司提交的一份證據(jù)（下稱證據(jù) 4）是否已經(jīng)分別公開(kāi)了與三件涉案專利相同主題的發(fā)明。
證據(jù) 4 為武田公司的另一件在先專利申請(qǐng)的公開(kāi)文本，其申請(qǐng)日早于前述涉案專利的最早優(yōu)先權(quán)日。涉案三份專利相對(duì)于證據(jù) 4 而言，分別增加了“以 5 毫克至 250 毫克的日劑量給藥”或“配置成單劑量形式，該單劑量形式含有 5 毫克和 250 毫克之間的化合物 I”等技術(shù)特征。如果證據(jù) 4 已公開(kāi)了與涉案專利相同主題的發(fā)明，那么作為涉案專利優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的在先申請(qǐng)就不是首次申請(qǐng)，則涉案專利的優(yōu) 先權(quán)就不成立了，判斷是否構(gòu)成涉案 專利的現(xiàn)有技術(shù)的相關(guān)日期節(jié)點(diǎn)也會(huì)隨之發(fā)生變化，并可能影響專利的新穎性，一旦新穎性受到質(zhì)疑，那么專利權(quán)也隨之受到?jīng)_擊。
在該案審理中，請(qǐng)求人亞寶公司認(rèn)為這些新增加的技術(shù)特征屬于對(duì)藥物組合物用藥方式的限定，對(duì)所述組合物、制藥用途無(wú)影響，因此證據(jù) 4 與涉案專利屬于相同主題的發(fā)明。而專利權(quán)人武田公司則認(rèn)為，“口服給予日劑量為 10 毫克至 250 毫克的化合物 I” 等技術(shù)特征是該專利權(quán)利要求的必要組成部分，證據(jù) 4 從沒(méi)有實(shí)際公開(kāi)與涉案專利完全一致的技術(shù)方案，因此證據(jù) 4 沒(méi)有公開(kāi)相同主題的發(fā)明，涉案專利的優(yōu)先權(quán)是成立的。
因此，系列案件的審理重點(diǎn)之一就落到了對(duì)優(yōu)先權(quán)核實(shí)中相同主題的判斷上。“以在先申請(qǐng)并非首次申請(qǐng)為理由，認(rèn)定優(yōu)先權(quán)不成立的情況在實(shí)踐中并不常見(jiàn)。”馮偉表示，根據(jù)專利法第二十九條規(guī)定，優(yōu)先權(quán)的判斷，除時(shí)間因素外，主要有兩個(gè)方面，一個(gè)是判斷本專利和優(yōu)先權(quán)文件中的技術(shù)方案是否相同，這在實(shí)踐中較為常見(jiàn)，另一個(gè)判斷是作為要求優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的在先申請(qǐng)是否是該發(fā)明的首次申請(qǐng)，而這在實(shí)踐中缺少相關(guān)案例對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)予以明確或清楚的闡述，一直以來(lái)也是困擾業(yè)界的難題。
經(jīng)審查后，合議組認(rèn)為，以特定日劑量給藥屬于給藥特征，僅體現(xiàn)在醫(yī)生的給藥過(guò)程，即同樣的藥片醫(yī)生可能每天讓患者吃 5 毫克或者 10 毫克， 但這種限定對(duì)于藥廠生產(chǎn)產(chǎn)品并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的限定作用。但是，藥物產(chǎn)品本身的劑量規(guī)格對(duì)藥物的組成/結(jié)構(gòu)具有限定作用，能夠?qū)＠麢?quán)利要求的保護(hù)方案產(chǎn)生影響，簡(jiǎn)言之，即藥片中所含化合物有效成分是 5 毫克還是 10 毫克，是有實(shí)質(zhì)區(qū)別的。以此為基礎(chǔ)，合議組在審查決定中明確了對(duì)于涉及用藥特征的限定的技術(shù)方案，在先申請(qǐng)和在后申請(qǐng)是否仍屬于相同主題的判斷標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，合議組認(rèn)為專利一和專利二以 5 毫克至 250 毫克的日劑量給藥的限定屬于給藥特征，這種限定對(duì)藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品沒(méi)有實(shí)質(zhì)性作用；而專利三的單劑量藥物組合物含有 5 毫克至 250 毫克則被認(rèn)為確實(shí)給藥廠生產(chǎn)的實(shí)體產(chǎn)品賦予了新的技術(shù)特征。
因此，專利一和專利二不能夠享受優(yōu)先權(quán)；根據(jù)相關(guān)規(guī)定，專利二被宣告全部無(wú)效；專利一被宣告部分無(wú)效，保留了聯(lián)合用藥的技術(shù)方案；專利三可以享有優(yōu)先權(quán)，根據(jù)相關(guān)規(guī)定，被維持有效。
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多位業(yè)內(nèi)人士表示，該系列糾紛是典型的仿制藥廠向原研藥廠發(fā)起的挑戰(zhàn)。不過(guò)，在該輪挑戰(zhàn)中，專利三的專利權(quán)被維持有效，苯甲酸阿格列汀片仍然有專利保護(hù)；專利一的專利權(quán)僅部分無(wú)效，目前維持有效的權(quán)利要求 12 至 30，以及直接或間接引用權(quán)利要求 12 至 30 的權(quán)利要求 31 至 44，未來(lái)也依然是上市阿格列汀復(fù)方仿制藥的阻礙。
“不僅如此，武田公司布局的阿格列汀化合物及制備方法專利更是阿格列汀仿制藥廠的‘?dāng)r路虎’?！瘪T偉經(jīng)檢索后向記者介紹，武田公司在2004年12月15日提交了名為“二肽基肽酶抑制劑”的發(fā)明專利的申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)枺篊N200480042457.3），并以該專利申請(qǐng)為基礎(chǔ) ，武田公司還提交了其他7個(gè)分案專利申請(qǐng)，其中，專利號(hào)為ZL201110006009.X 的發(fā)明專利已經(jīng)于2019年6月28日獲得授權(quán)，可以保護(hù)阿格列汀化合物直至2024年12月15日。“這也說(shuō)明，仿制阿格列汀仍然還需要面對(duì)武田公司阿格列汀的多個(gè)相關(guān)專利權(quán)。正因如此，短時(shí)間內(nèi)并不會(huì)有阿格列汀的仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)?！瘪T偉表示。
不過(guò)，馮偉認(rèn)為，仿制藥的推遲上市，對(duì)于我國(guó)在 DPP-4 制劑領(lǐng)域研發(fā)原研藥的企業(yè)而言是利好消息，因?yàn)樗麄冇懈映渥愕臅r(shí)間推進(jìn)原研藥的上市進(jìn)程；而對(duì)于仿制維格列汀、沙格列汀或是西格列汀等的制藥企業(yè)而言，他們也將更加有動(dòng)力向原研藥廠的專利權(quán)發(fā)起挑戰(zhàn)。
記者就該系列案件分別與請(qǐng)求人與專利權(quán)人的代理律師進(jìn)行了聯(lián)系，但是截至發(fā)稿，尚未收到回應(yīng)。本報(bào)也將持續(xù)關(guān)注阿格列汀仿制藥廠與專利權(quán)人的較量。
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綜合點(diǎn)評(píng)
跨國(guó)藥企一般針對(duì)上市藥物都會(huì)進(jìn)行化合物、晶型、藥物組合物、制劑、合成方法和中間體、醫(yī)藥用途、聯(lián)合用藥等多重專利布局，此案中武田藥業(yè)對(duì)阿格列汀只有化合物和制劑專利保護(hù)，相對(duì)而言保護(hù)較弱，成為仿制藥廠尋求突破的對(duì)象也屬正常。此番亞寶未能成功突破專利封鎖，預(yù)計(jì)后續(xù)會(huì)提起行政訴訟和新的無(wú)效宣告請(qǐng)求，未來(lái)數(shù)年DPP-IV抑制劑領(lǐng)域的專利戰(zhàn)將會(huì)是業(yè)界的熱點(diǎn)。
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